久久精品国产精品亚洲艾-亚洲不卡精品在线观看-夜夜嗨av一区二区精品-欧美日韩视频在线观看一区二区

產(chǎn)品展示
PRODUCT DISPLAY
聯(lián)系方式

電話:
021-67610176傳真:

行業(yè)資訊您現(xiàn)在的位置:首頁 > 行業(yè)資訊 > Science:Treg細(xì)胞,細(xì)胞療法的下一個(gè)風(fēng)口
Science:Treg細(xì)胞,細(xì)胞療法的下一個(gè)風(fēng)口
  • 發(fā)布日期:2018-10-16      瀏覽次數(shù):1611
    • 在過去的十年中,效應(yīng)T細(xì)胞被設(shè)計(jì)為表達(dá)高度特異性的嵌合抗原受體(CAR)或識(shí)別腫瘤抗原的特異性T細(xì)胞受體(TCR),這些已經(jīng)被證明是的過繼細(xì)胞療法(ACTs),因此*改變了某些癌癥的治療方式。 

       

      個(gè)CAR-T藥物獲批,Carl H June成為亮眼的英雄(圖中,圖片來源:pennmedicine)

       

      2017年,兩種CAR-T細(xì)胞療法被美國FDA批準(zhǔn)用于治療各種CD19 陽性的B細(xì)胞淋巴瘤。目前科學(xué)家們正在進(jìn)行廣泛的臨床試驗(yàn),以將治療擴(kuò)展到多種實(shí)體腫瘤。

       

      今天在這里,我們來推測下一代非癌癥疾病的免疫細(xì)胞療法趨勢

       

      具體而言,我們重點(diǎn)介紹了使用調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)治療自身免疫性疾病(包括1型糖尿?。═1D),類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,炎癥性腸?。↖BD),移植物抗宿主?。?,以及可能發(fā)生在骨髓移植和器官yi植排斥后的GvHD。同時(shí)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞還可能用于治療非免疫性疾病,比如阿爾茨海默病,帕金森病,心臟病和2型糖尿病等。

       

      雖然Tregs僅占外周血淋巴細(xì)胞的1%至2%,但它們是自我耐受的主要控制者(免疫細(xì)胞可以識(shí)別外來物質(zhì)并忽略自身組織,從而避免自身免疫),在組織炎癥和長期免疫穩(wěn)態(tài)過程中起到主要作用。

       

      Treg細(xì)胞在免疫平衡中扮演的角色(圖片來源:sec)

       

      在嚴(yán)重的Treg缺乏癥中,IPEX(免疫調(diào)節(jié),多內(nèi)分泌病,腸病,X連鎖)綜合征特別突出,關(guān)鍵Treg譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子FOXP3(叉頭盒P3)中的突變導(dǎo)致Treg缺陷,導(dǎo)致致命的多器官炎癥和自身免疫。

       

      重要的是,Tregs的數(shù)量和/或功能的減少與許多常見自身免疫疾病的病理學(xué)有關(guān)。實(shí)際上,在一些疾病環(huán)境中,Treg功能缺陷或Treg生長和存活因子如白細(xì)胞介素-2(IL-2)的減少,再加部組織環(huán)境中高濃度炎性細(xì)胞因子如IL-6,IL-12,IL-1的產(chǎn)生讓Treg不穩(wěn)定,從而導(dǎo)致不受控制的炎癥和過度的組織損傷。

       

      因此,許多正在進(jìn)行的研究正在開始重新利用之前獲批的藥物,如Treg生長因子(例如,IL-2)和Treg穩(wěn)定因子(例如,雷帕霉素),以增強(qiáng)Treg功能的藥物,這些可以作為控制各種自身免疫疾病,GvHD和器官yi植排斥反應(yīng)的方法。上述這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了通過增強(qiáng)Treg活性直接改變病理性免疫應(yīng)答的機(jī)會(huì) ,這也是基于Treg的ACT目標(biāo)。

       

      用于治療自身免疫疾病的個(gè)臨床前概念驗(yàn)證研究是使用多克隆的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)進(jìn)行的,他們稱為抑制性細(xì)胞,這些細(xì)胞基于包括CD4,CD25和CD62L在內(nèi)的多種細(xì)胞表面標(biāo)志物表達(dá)分離出來的。這些努力以及隨后使用純化的FOXP3 + Tregs的研究獲得成功,促進(jìn)了在多種疾病環(huán)境中進(jìn)行的若干臨床試驗(yàn),包括器官yi植排斥,GvHD,T1D和自身免疫綜合征。

       

      優(yōu)化人類Treg免疫療法的新方法(圖片來源:resources.rndsystems)

       

      從每個(gè)患者的外周血中純化細(xì)胞,在CD3和CD28抗體的存在下離體生長,伴隨高劑量的IL-2,可以擴(kuò)增到高度富集的Treg群體,并且在充分表征后,過繼轉(zhuǎn)移至患者體內(nèi),這種多克隆Treg ACT已被證明在1期研究中是安全的。 其中適應(yīng)癥T1D的第二階段的臨床研究的初步結(jié)果預(yù)計(jì)在2019年(NCT02691247)公開。其他在GvHD適應(yīng)癥上的療效努力仍在進(jìn)行中(例如,NCT01795573和NCT01937468)。

       

      此外,越來越清楚的是,諸如心血管疾病,肥胖癥,2型糖尿病,肌肉與腦的退行性疾病等非免疫性疾病因炎癥而惡化。在臨床前研究中積累的證據(jù)表明,通過在受損組織(包括流感感染的肺,受肌肉營養(yǎng)不良影響的肌肉)中產(chǎn)生表皮生長因子受體(EGFR)配體雙調(diào)蛋白,Tregs可以通過促進(jìn)組織穩(wěn)態(tài)和修復(fù)來平息炎癥并降低這些疾病的發(fā)病率。 

       

      與多發(fā)性硬化癥(MS)相關(guān)的神經(jīng)脫髓鞘,高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖,肌萎縮側(cè)索硬化的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)道,Treg ACT可能會(huì)減少疾病進(jìn)展。此外,Tregs已被證明可增加骨髓移植的成功率,減少對(duì)基因治療的免疫反應(yīng),并促進(jìn)傷口愈合。

       

      那么多克隆的Tregs有效的地方在哪里呢?

       

      臨床前數(shù)據(jù)顯示,多克隆Treg在控制某些疾病(如狼瘡腎病和IBD)方面是有效的,而在T1D和MS等其他疾病中則更為有效。例如,特異性表達(dá)胰島抗原的Treg在阻斷T1D進(jìn)展方面的效率比多克隆Treg有效50至100倍。由于Tregs具有偏向自身抗原的TCR譜系,我們推測Treg譜系中較大部分TCR可識(shí)別具有豐富且多樣化抗原的皮膚和腸道等大組織,而不是胰島等較小組織。

       

      因此,較大的組織可以在多克隆群體中激活足夠的Treg以實(shí)現(xiàn)治療效果,而較小的組織將需要針對(duì)ACT的抗原特異性Treg細(xì)胞。

       

      多克隆Treg的使用可通過轉(zhuǎn)移大量具有廣泛不確定特異性的Tregs來潛在地抑制針對(duì)腫瘤和感染性疾病的保護(hù)性免疫。因此,開發(fā)抗原特異性Treg療法可能會(huì)提供更有效和更安全的替代療法。

       

      重要的是,在多個(gè)臨床前模型中,離體選擇的對(duì)有限組織抗原或甚至單個(gè)抗原具有特異性的Treg可以介導(dǎo)不同特異性的效應(yīng)T細(xì)胞的局部顯性旁觀者抑制。這種富集靶組織特異性Tregs的概念已經(jīng)被轉(zhuǎn)化為早期臨床試驗(yàn)。

       

      從器官yi植受體中分離出Tregs,并用供體器官來源的抗原呈遞細(xì)胞(APC)刺激,以選擇性地?cái)U(kuò)增供體特異性Treg。這些特異性Treg細(xì)胞在人源化小鼠移植模型中驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)比多克隆Treg更有效抑制器官排斥。這些同種異體抗原反應(yīng)性Treg正在進(jìn)行測試以防止在若干臨床試驗(yàn)中的排斥反應(yīng),其目的是減少甚至*撤掉免疫抑制藥物(例如,NCT 02474199)。

       

      對(duì)移植抗原以外的組織抗原 應(yīng)用選擇性擴(kuò)增方法更具挑戰(zhàn)性

       

      這是因?yàn)橥N抗原反應(yīng)性Treg的頻率高達(dá)10%,而組織抗原特異性Treg的頻率低幾個(gè)數(shù)量級(jí)。此外,體外反復(fù)刺激Tregs可使Tregs不穩(wěn)定并導(dǎo)致非Tregs的生長。工程化抗原特異性受體(CAR和TCR)的表達(dá)是癌癥免疫療法中的成功策略,提供了實(shí)現(xiàn)治療性Treg的抗原特異性的解決方案。

       

      在供體組織上對(duì)人白細(xì)胞抗原A2具有反應(yīng)性的同種異體抗原特異性CAR可以預(yù)防人源化小鼠模型中的同種異體移植排斥反應(yīng)。

       

      類似地,表達(dá)對(duì)自身抗原(例如血友病中的因子IX,MS中的髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白以及T1D中的胰島特異性抗原)特異性轉(zhuǎn)基因TCR的工程化Tregs細(xì)胞,在臨床前模型中顯示出增強(qiáng)的功效。

       

      此外,已經(jīng)開發(fā)出新的方法,使Tregs能夠“分化”以選擇性地控制由T細(xì)胞亞群介導(dǎo)的疾病,包括T輔助細(xì)胞1(TH1)樣Tregs治療T1D和器官yi植排斥,TH2樣Tregs治療哮喘和過敏,和TH17樣的Tregs治療MS??乖荏w基因工程技術(shù)與分化方法的組合將Tregs引導(dǎo)至疾病活動(dòng)的特定位置或?qū)@得更穩(wěn)健和有效的治療效果。

       

      在這方面Tregs的兩個(gè)特征值得強(qiáng)調(diào)

       

      首先,與必須直接與靶細(xì)胞結(jié)合的殺死癌細(xì)胞的T細(xì)胞不同,在許多情況下,不需要治療性Treg直接接觸效應(yīng)T細(xì)胞以抑制功能。 Treg介導(dǎo)的免疫抑制和耐受通常通過改變引流淋巴結(jié)和受影響組織中的局部組織微環(huán)境而發(fā)生。 

       

      治療性Treg作用的部位:在發(fā)生原發(fā)性免疫的淋巴結(jié)中,Tregs可以關(guān)閉致病性T細(xì)胞的增殖和分化。 在發(fā)炎的組織中,Tregs可以改變效應(yīng)T細(xì)胞的擴(kuò)增和活化,細(xì)胞因子的產(chǎn)生,先天免疫細(xì)胞的活化,炎癥細(xì)胞的化學(xué)吸收以及表位擴(kuò)散。

       

      Tregs的免疫調(diào)節(jié)取決于通常提供抗原的APC參與。一旦被誘導(dǎo),這些由可溶性介質(zhì)和細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的抑制活性正在以旁分泌的方式影響附近的所有細(xì)胞和組織。因此,可以使用工程化CAR和TCR將Tregs引導(dǎo)至靶組織中的任何細(xì)胞以實(shí)現(xiàn)局部免疫抑制。

       

      其次,Tregs可以介導(dǎo)“傳染性耐受性”。Tregs不僅可以抑制炎癥,還可以創(chuàng)造有利于其他免疫抑制群體出現(xiàn)的組織微環(huán)境,這些免疫抑制群體包括具有額外特異性的Tregs,骨髓衍生的抑制細(xì)胞以及其他抑制性T細(xì)胞亞群(例如1型調(diào)節(jié)性Tr1細(xì)胞)。通過這種耐受性的傳染性傳播,治療性Treg的作用被擴(kuò)增和生命延長,即使過繼轉(zhuǎn)移的Treg細(xì)胞不能無限期存活。

       

      具有活體藥物的所有優(yōu)點(diǎn),可以運(yùn)輸?shù)侥繕?biāo)組織,自動(dòng)執(zhí)行針對(duì)組織微環(huán)境的治療行動(dòng),根據(jù)治療需求擴(kuò)大或縮小數(shù)量,并持續(xù)長期持續(xù)恢復(fù),這是一個(gè)固有的挑戰(zhàn)。 

       

      Treg細(xì)胞療法是為了確保其譜系穩(wěn)定性并防止抗原特異性Treg轉(zhuǎn)變?yōu)槟軌蛟斐山M織損傷的效應(yīng)T細(xì)胞。通過設(shè)計(jì)Treg細(xì)胞包括zi殺基因,分泌自分泌IL-2,缺失促炎細(xì)胞因子的受體和穩(wěn)定FOXP3表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制,可以減輕這種風(fēng)險(xiǎn)。

       

      同樣重要的是認(rèn)識(shí)到單獨(dú)的Treg ACT可能不足以誘導(dǎo)耐受性,因?yàn)樵谠S多情況下,預(yù)先存在的效應(yīng)T細(xì)胞可能難以控制或可能數(shù)量上超過治療性Treg。如果要達(dá)到持久性的緩解作用,可能需要在施用抗原特異性Treg之前聯(lián)合使用減少效應(yīng)物與炎癥的藥物,或者可能通過遺傳工程改造Tregs以減少炎癥,損害效應(yīng)T細(xì)胞和促進(jìn)耐受。

       

      ACT的挑戰(zhàn)之一涉及與個(gè)性化治療相關(guān)的成本和技術(shù)難度

       

      通過開發(fā)用于現(xiàn)成的通用T細(xì)胞,ACT在癌癥治療中正在應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)。使用基因編輯方法,通過刪除多態(tài)性的人白細(xì)胞抗原來修飾異體T細(xì)胞,以保護(hù)細(xì)胞免受宿主免疫系統(tǒng)的破壞,并消除其內(nèi)源性TCR以防止非特異性活性。

       

      未來幾年對(duì)于確定Treg ACT的功效和實(shí)用性至關(guān)重要。然而如果癌細(xì)胞治療方法的爆發(fā)有任何跡象,我們相信Tregs將成為抗炎和致耐受性療法發(fā)展的下一個(gè)熱門風(fēng)向標(biāo),也是未來投資者值得關(guān)注的領(lǐng)域。(生物谷)

       

      參考出處:

      science.sciencemag.org/content/362/6411/154.full

    魏經(jīng)理
    • 手機(jī)

      13224517959

    欧美日韩综合综合久久久| 一区二区三区国产日韩| 日韩一级一片内射视频4k| 日韩日韩欧美国产精品| 日韩人妻一区二区欧美| 国产一区欧美午夜福利| 综合久综合久综合久久| 麻豆果冻传媒一二三区| 国产又粗又硬又大又爽的视频 | 久久精品中文字幕人妻中文| 日韩高清中文字幕亚洲| 欧美日本道一区二区三区| 午夜视频在线观看日韩| 出差被公高潮久久中文字幕| 日韩欧美综合在线播放| 男女一进一出午夜视频| 99精品人妻少妇一区二区人人妻| 日韩欧美高清国内精品| 欧美一级内射一色桃子| 在线日韩中文字幕一区| 久久精品亚洲精品一区| 九九热在线视频精品免费| 日韩精品中文在线观看| 中文字幕区自拍偷拍区| 日本人妻丰满熟妇久久| 五月天丁香婷婷狠狠爱| 91偷拍与自偷拍精品| 日韩女优精品一区二区三区| 少妇淫真视频一区二区| 大香蕉久草网一区二区三区| 亚洲欧美日韩色图七区| 成人精品网一区二区三区| 一区二区三区免费公开| 免费福利午夜在线观看| 色婷婷在线精品国自产拍| 亚洲国产成人久久一区二区三区| 大香蕉伊人精品在线观看| 日韩亚洲精品国产第二页| 四季av一区二区播放| 久久综合亚洲精品蜜桃| 亚洲精品国产第一区二区多人|