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開(kāi)發(fā)出對(duì)線粒體DNA進(jìn)行基因編輯的MitoTALEN和mtZFN
  • 發(fā)布日期:2018-09-26      瀏覽次數(shù):1587
    • 在兩項(xiàng)新的研究中,來(lái)自美國(guó)和和歐洲的研究人員使用兩種基因編輯方法來(lái)校正活小鼠中的線粒體突變。相關(guān)研究結(jié)果于2018年9月24日在線發(fā)表在Nature Medicine期刊上,論文標(biāo)題分別為“MitoTALEN reduces mutant mtDNA load and restores tRNAAla levels in a mouse model of heteroplasmic mtDNA mutation”和“Genome editing in mitochondria corrects a pathogenic mtDNA mutation in vivo”。這些研究結(jié)果表明兩種基因編輯工具---轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)因子核酸酶(TALEN)和鋅指核酸酶(ZFN)---可能有朝一日能夠治療人類(lèi)所患的某些線粒體疾病。

      線粒體DNA(mtDNA)中發(fā)生的致病性突變會(huì)導(dǎo)致從肌肉無(wú)力到心臟病的癥狀,而且在每5000名成年人中,大約就有1人會(huì)發(fā)生這樣的致病性突變。雖然三親體外受精(three-parent IVF)---一種有爭(zhēng)議的方法,它除了使用母親的卵核和父親的精子之外,還使用了第三人的線粒體---已被提出作為一種避免mtDNA突變遺傳的方法,但是當(dāng)前還沒(méi)有治療出生時(shí)就攜帶著這種缺陷的人的方法。美國(guó)梅約診所分子遺傳學(xué)家Stephen Ekker (未參與這兩項(xiàng)研究)表示,“這在很大程度上是一種未得到滿足的需求。”

      CRISPR基因編輯技術(shù)在對(duì)細(xì)胞核DNA中發(fā)現(xiàn)的突變進(jìn)行編輯方面取得了快速進(jìn)展,但是科學(xué)家們很難將這種相同的技術(shù)應(yīng)用于線粒體DNA,這是因?yàn)榫€粒體似乎不會(huì)攝取讓CRISPR系統(tǒng)靶向合適序列的向?qū)NA(gRNA)。在這兩項(xiàng)新的研究中,研究人員使用了較老的不需要gRNA的基因編輯方法。

       

      圖片來(lái)自Nature Medicine, doi:10.1038/s41591-018-0166-8。

       

      在項(xiàng)研究中,來(lái)自美國(guó)邁阿密大學(xué)的Carlos Moraes及其同事們將含有靶向線粒體的TALEN(mitochondrial-targeted TALEN, MitoTALEN)的腺相關(guān)病毒(AAV)注射到攜帶著mtDNA突變的小鼠肌肉中。在六個(gè)月后,小鼠肌肉組織中的突變mtDNA的水平下降了50%以上---低于通常與線粒體疾病的癥狀相關(guān)的水平。

      在第二項(xiàng)研究中,在由英國(guó)劍橋大學(xué)的一個(gè)研究小組領(lǐng)導(dǎo)下,研究人員將含有靶向線粒體的ZFN(mitochondrially targeted zinc-finger nuclease, mtZFN)的AAV病毒注射到小鼠的尾靜脈中,從而被系統(tǒng)性地運(yùn)送到心臟中。僅兩個(gè)多月后,突變mtDNA的水平在心臟組織中下降了大約40%。

      美國(guó)哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心線粒體生物學(xué)家Martin Picard(未參與這兩項(xiàng)研究)表示,“這些都是非常出色的發(fā)現(xiàn),使得人們可能考慮在人類(lèi)身上做到這一點(diǎn)。”據(jù)報(bào)道,這兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)均計(jì)劃開(kāi)展臨床試驗(yàn)。(生物谷 )

      參考資料:

      Sandra R. Bacman, Johanna H. K. Kauppila, Claudia V. Pereira et al.MitoTALEN reduces mutant mtDNA load and restores tRNAAla levels in a mouse model of heteroplasmic mtDNA mutation. Nature Medicine, Published Online: 24 September 2018, doi:10.1038/s41591-018-0166-8.

      Payam A. Gammage, Carlo Viscomi, Marie-Lune Simard et al. Genome editing in mitochondria corrects a pathogenic mtDNA mutation in vivo. Nature Medicine, Published Online: 24 September 2018, doi:10.1038/s41591-018-0165-9.

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