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拉斯克獎被譽為諾貝爾獎的“風向標”，來自耶魯大學的Joan Argetsinger Steitz教授因其40年來在生物醫(yī)學領(lǐng)域，尤其是RNA生物學領(lǐng)域所發(fā)揮的領(lǐng)導作用而獲得了2018年拉斯克獎醫(yī)學特殊成就獎。本文中，小編就對近期科學家們在RNA分子生物學研究領(lǐng)域取得的研究成果進行整理，分享給大家！
【1】Nature：測量RNA速度可預測單個細胞的未來狀態(tài)和終命運
doi：10.1038/s41586-018-0414-6
何給定器官的健康功能或引發(fā)疾病的功能障礙源于構(gòu)成該器官的單個細胞的正常行為或行為異常。
近的技術(shù)進步使得科學家們能夠一次一個細胞地分析細胞的作用，但是這些技術(shù)僅能產(chǎn)生細胞活性的靜態(tài)快照。迄今為止，無需通過細胞凍存就可捕獲單個細胞的行為用于預測它的未來一直是無法實現(xiàn)的。
如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學院和卡羅林斯卡醫(yī)學院的研究人員成功地將細胞決策作為一個動態(tài)過程加以捕獲，在這個過程中，細胞決定著做什么和前往哪里。這種方法是一種數(shù)學模型，可用于估算RNA速度（RNA velocity）---RNA隨時間變化的速率，這種RNA速度可在以小時計的尺度上作為細胞命運的預測因子。相關(guān)研究結(jié)果于2018年8月8日在線發(fā)表在Nature期刊上。
【2】Nature：重大進展！揭示RNA中調(diào)節(jié)蛋白表達的隱藏信號
doi：10.1038/s41586-018-0258-0
科學家們早就知道RNA會編碼表達蛋白的指令。組成RNA的構(gòu)成單元（building block）---堿基A、U、C和G---形成了細胞中蛋白制造復合物（protein-making machinery）的藍圖。為了表達蛋白，這種復合物結(jié)合到RNA的一端上，然后沿著RNA掃描，直到它到達AUG密碼子，它是開始將遺傳密碼翻譯成蛋白的信號。
在掃描RNA中的個AUG密碼子期間，這種蛋白制造復合物經(jīng)常遇到與AUG僅相差一個堿基的位點（比如AUA）。有時，蛋白合成從這些替代的起始位點開始。然而，這種蛋白制造復合物如何選擇哪個替代位點來加以使用一直是個謎。
在一項新的研究中，來自美國凱斯西儲大學等研究機構(gòu)的研究人員描述了這種蛋白制造復合物如何選擇哪些替代性起始位點來啟動蛋白合成。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年7月5日的Nature期刊上。
【3】Nat Methods：開發(fā)出一種的新型定點RNA編輯方法，可用來替代CRISPR/Cas基因編輯方法
doi：10.1038/s41592-018-0017-z
CRISPR/Cas基因編輯工具的開發(fā)標志著靶向改變遺傳信息取得的一次革命性進展。它為基礎(chǔ)研究和基因修復提供了大量機會。然而，改變DNA也有風險---它所引起的任何錯誤將永jiu性地儲存在基因組中，因此可能在較晚的時候給接受DNA改變的個體和他/她的后代帶來問題。
德國蒂賓根大學跨學科生物化學研究所的Thorsten Stafforst教授及其團隊7年來一直試圖開發(fā)出一種低風險的替代方法：在RNA水平上進行靶向改變。這種新方法利用一種正常的細胞過程：編碼在DNA中的遺傳信息經(jīng)轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)生RNA，當RNA不再需要時，它便被降解掉。如果改變RNA，那么初始的遺傳信息將仍然保留在DNA中。如今，在一項新的研究中，Stafforst團隊能夠利用這種替代方法地和地在細胞中編輯這些RNA轉(zhuǎn)錄本。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年7月的Nature Methods期刊上。
【4】Science：RNA結(jié)構(gòu)決定著細胞中的相分離特異性
doi：10.1126/science.aar7432
生物學中長期存在的一個謎團是在一個細胞中碰撞的數(shù)百萬個分子如何“找到”彼此并組裝成一種功能性的結(jié)構(gòu)。因此，當2008年美國伍茲霍爾海洋生物學實驗室（Marine Biological Laboratory， MBL）生理學課程的參與者意識到簡單的相分離（phase separation）---如從水中分離油---可能是在細胞內(nèi)部創(chuàng)造秩序的一種重要方式時，這是一個巨大的驚喜。
雖然這個想法不是沒有爭議，但它已*征服了細胞生物學界。在過去的十年里，科學家們在從細菌到人類的許多細胞類型中觀察到蛋白和RNA分子凝聚成液滴（droplet）或者說無膜凝聚物（membrane-free condensate）。他們還指出在健康細胞中形成液滴的相同蛋白能夠在神經(jīng)退行性疾病等疾病情形下發(fā)生“固化（solidfy）”。但是，是什么讓相同液滴中的某些分子聚集在一起，并將其他分子排除在外，卻一直沒有得到解釋。
【5】Nature：重大突破！從結(jié)構(gòu)上揭示RNA聚合酶III轉(zhuǎn)錄起始機制
doi：10.1038/nature25441
根據(jù)需要讀取和解析DNA密碼的機制是所有的動物和植物所共有的，而且常常被癌癥所劫持。在一項新的研究中，來自英國癌癥研究院的研究人員通過使用低溫電鏡技術(shù)（Cryo-EM），以的細節(jié)放大和捕捉這種讀取機制的圖片。這項關(guān)于這種分子機制如何運行的發(fā)現(xiàn)可能為開發(fā)癌癥治療的新方法開辟新的途徑。相關(guān)研究結(jié)果于2018年1月17日在線發(fā)表在Nature期刊上。
具體而言，這些研究人員以精致的和的細節(jié)捕捉一種被稱作RNA聚合酶III（PolIII）的分子機器結(jié)合到DNA上、將它的兩條鏈分開和準備轉(zhuǎn)錄DNA密碼時的圖片。
PolIII對所有真核生物（包括所有動物和植物）中的細胞是至關(guān)重要的。在癌癥中，PolIII更加活躍，從而導致癌細胞產(chǎn)生更多數(shù)量的它們生長和增殖所需的構(gòu)成單元（building block），如組成蛋白的氨基酸，這是因為它們快速地生長和分裂，因此它們能夠變得極其依賴于PolIII復合物中的組分。
【6】Science：重磅！揭示環(huán)狀RNA與大腦功能存在關(guān)聯(lián)
doi：10.1126/science.aam8526
盡管上百種環(huán)狀RNA（circular RNA， circRNA）在哺乳動物大腦中大量存在，但是一個重要的問題仍未解決：它們實際上發(fā)揮著什么作用？在一項新的研究中，來自德國馬克斯-德爾布呂克分子醫(yī)學中心的Nikolaus Rajewsky和他的團隊將一種circRNA與大腦功能關(guān)聯(lián)在一起。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月10日在線發(fā)表在Science期刊上。
RNA遠不僅是DNA和它編碼的蛋白之間的普通信使。確實，存在幾種不同的非編碼RNA分子。它們能夠是長鏈非編碼RNA（lncRNA）或短調(diào)節(jié)RNA（miRNA）；它們能夠干擾蛋白產(chǎn)生（siRNA）或者協(xié)助蛋白產(chǎn)生（tRNA）。在過去20年里，科學家們已發(fā)現(xiàn)了大約20種在分子微觀世界中形成復雜網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的RNA種類。在它們當中為神秘的是circRNA，它們是一類不同尋常的RNA，這是因為它們的頭部與它們的尾部連接在一起，形成一種共價閉合環(huán)。幾十年來，circRNA被認為是一種罕見的外來的RNA種類。事實上，情況剛好相反。當前的RNA測序分析已揭示出它們是一種龐大的RNA種類，在大腦組織中高度表達。
【7】Cell：重大突破！發(fā)現(xiàn)一類新的小RNA分子保護哺乳動物基因組
doi：10.1016/j.cell.2017.06.013
我們的基因組是雷區(qū)，散布著潛在破壞性的DNA序列，不過在這些DNA上，存在著數(shù)以十萬計的哨兵在站崗。這些被稱作表觀遺傳標記的哨兵在這些位點上附著到DNA雙螺旋上，阻止這些DNA序列發(fā)揮著它們的破壞性作用。
大約一半的人基因組由這些破壞性的DNA序列組成。它們是古老的病毒和被稱作轉(zhuǎn)座子（transposon）和逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子（retrotransposon）的寄生性序列元件在長期的進化過程中自我整合到人基因組上的。令人吃驚的是，在生命周期的兩個為關(guān)鍵的過程期間，這些哨兵被清除，讓基因組處于裸露狀態(tài)。這些哨兵會很快地回歸，但僅在表觀遺傳石板被擦干凈的一段時間之后才會回歸。
如今，在一項新的研究中，來自美國冷泉港實驗室（CSHL）的研究人員發(fā)現(xiàn)可能作為這些哨兵的應急替換，突擊隊僅在這些非常毫無防備的時刻才被強征在整個基因組中服役。特別地，在哺乳動物胚胎被植入母體子宮壁中之前，這些臨時的保護者在哺乳動物胚胎發(fā)育的一個非常早期的期間保護它們的基因組。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年6月29日的Cell期刊上。
【8】Nature：揭示RNA剪接與衰老存在因果關(guān)聯(lián)
doi：10.1038/nature20789
衰老是多種破壞性的慢性疾病的一種關(guān)鍵風險因素，但是影響細胞何時和如何快速地隨著時間的推移發(fā)生惡化的生物學因素仍然在很大程度上是未知的。如今，由美國哈佛陳曾熙公共衛(wèi)生學院（Harvard T.H. Chan School of Public Health）領(lǐng)導的一個研究團隊將細胞剪接體---在一種被稱作“RNA剪接”的過程中切割和重新連接RNA分子---的一個核心組分的功能與線蟲的壽命相關(guān)聯(lián)。這一發(fā)現(xiàn)有助認識剪接在壽命中的生物學作用，并且提示著操縱人類特定的剪接因子可能有助促進健康老齡化（healthy aging）。相關(guān)研究結(jié)果于2016年12月5日在線發(fā)表在Nature期刊上。
由于公共衛(wèi)生取得進展，在*過去一個世紀，預期壽命顯著增加。盡管人們一般能夠活得更長，但是他們并不一定活得健康，特別是人們壽命的后十年。癌癥、心臟病和神經(jīng)退化性疾病等年齡相關(guān)疾病如今成為重要的健康負擔---一個將可能只會惡化的問題。
機體---和細胞---為了維持年輕，它們必須也維持合適的穩(wěn)態(tài)平衡。在細胞水平上，這意味著讓生物信息從基因到RNA到蛋白的流動保持平穩(wěn)和適當?shù)钠胶狻?/p>
【9】Cell：科學家闡明RNA逃離細胞核后的“神秘旅程”
doi：10.1016/j.cell.2016.10.028
細胞會將其DNA牢牢鎖定到細胞核中保護起來，這就好比藏在金庫中的一個密碼一樣，然而對細胞核邊界進行嚴格地控制或許是一件非常具有挑戰(zhàn)的事情，對于細胞來講其必須產(chǎn)生必要的蛋白質(zhì)，而基于DNA的信息有時候會以RNA分子的形式采取某種方式逃離細胞核。
近日，一項刊登在雜志Cell上的研究報告中，來自洛克菲勒大學的研究人員通過研究確定了細胞中“限制閘門”重要組分的結(jié)構(gòu)，該閘門能夠允許很多物質(zhì)通過，包括DNA轉(zhuǎn)錄形成的RNA遺傳信息等。
【10】Nat Biotechnol：科學家們成功繪制出單細胞中短鏈RNA分子的圖譜
doi：10.1038/nbt.3701
近日，刊登在雜志Nature Biotechnology上的一項研究報告中，來自瑞典卡羅琳學院的研究人員通過研究成功在單個胚胎干細胞中測定了短鏈非編碼RNA序列的數(shù)量。當基因中的信息被使用時，比如當其編碼蛋白質(zhì)時，首先DNA會轉(zhuǎn)錄成為信使RNA來作為蛋白質(zhì)制造的范本，我們的機體細胞中包含有大量的短鏈非編碼RNA序列，這些序列并不能制造蛋白質(zhì)，而且研究者也并不清楚這些RNA序列的功能，我們熟知的就是miRNAs了，其能夠同信使RNA相互作用，并且調(diào)節(jié)基因和細胞的功能。
這項研究中，研究者對單個細胞中的短鏈RNA序列圖譜進行了繪制，此前對短鏈RNA分子的研究基于同時對許多細胞進行分析，而這往往很難研究短鏈RNA分子的具體功能。研究者Rickard Sandberg教授說道，我們對短鏈RNA分子僅僅局限于一般的認識，而且我們還繪制了關(guān)于短鏈RNA分子一般機制的圖譜，但這并不能夠闡明這些分子在不同類型細胞或疾病中所扮演的角色。（生物谷）
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