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自從研究人員發(fā)現(xiàn)了表觀遺傳和乳腺癌干細(xì)胞的聯(lián)系后，對其在癌癥方面的研究便愈來愈熱，進(jìn)展發(fā)面更像脫了韁的野馬，不斷取得突破，除了昨日發(fā)表在《Cell》雜志EZH2抑制劑在臨床發(fā)面取得的進(jìn)展，來自圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院的遺傳學(xué)家更是發(fā)現(xiàn)了癌癥耐藥的另一新靶點——mTORC3，這一發(fā)現(xiàn)為新的藥物療法提供了希望，有望可以克服這種耐藥性，治療癌癥。
mTOR——細(xì)胞生長調(diào)節(jié)劑
mTOR是人類蛋白質(zhì)合成的“主要調(diào)控因子”，它能夠幫助正常細(xì)胞感受營養(yǎng)狀態(tài)，調(diào)控細(xì)胞生長與代謝。在人體內(nèi)，mTOR是一種可幫助細(xì)胞對有利或不利環(huán)境作出應(yīng)答的分子傳感器。
在一般情況下，mTOR充當(dāng)?shù)氖钦T導(dǎo)細(xì)胞生長和分裂的基因的主調(diào)控因子。當(dāng)機體處于饑餓狀態(tài)時，mTOR會關(guān)閉合成蛋白質(zhì)的大部分分子機器，以確保生物體能夠保存能量。在癌癥中，這一精細(xì)平衡被打破。mTOR蛋白出現(xiàn)異常，發(fā)送信號促使腫瘤細(xì)胞增長、分裂、轉(zhuǎn)移及侵襲新的健康組織。
雷帕霉素（rapalogs）的設(shè)計也是試圖通過阻斷mTOR來阻止腫瘤生長。然而，大多數(shù)類似藥物對癌癥的作用有限，因為腫瘤細(xì)胞會逐漸對這些藥物產(chǎn)生耐藥性，終失去抗癌活性，這是分子靶向癌癥療法一個普遍的問題。
EYV7——新靶點的發(fā)現(xiàn)
之前已有研究表明mTOR酶通過嵌入兩種蛋白質(zhì)復(fù)合物（稱為mTORC1和mTORC2）而使其控制異常信號通路的傳導(dǎo)。 然而，Grosveld實驗室進(jìn)行的一次機會性試驗中，該研究小組發(fā)現(xiàn)，在急性髓性白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病，小兒實體瘤中，ETV7都出現(xiàn)了過度表達(dá)。
也就是說，EVT7是這些治療這些癌癥的一個新的靶點。在此之后，他們進(jìn)行了細(xì)胞培養(yǎng)測試，發(fā)現(xiàn)ETV7過度活躍加速了癌細(xì)胞生長。事實上，之前便有報道表明ETV7在肝癌的過量代表蛋白中占*％。
但奇怪的是，ETV7并不是mTORC1或mTORC2的一部分。ETV7引導(dǎo)的是一個截然不同的復(fù)合物的組裝——mTORC3。而mTORC3的*之處在于，它缺乏其他兩個復(fù)合物所*的成分。同樣，研究人員還發(fā)現(xiàn)其他的復(fù)合體缺乏ETV7。重要的是，研究表明mTORC3顯示出*的雷帕霉素抗性。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在雷帕霉素耐藥腫瘤細(xì)胞中消除ETV7便會使它們對雷帕霉素敏感。在一項關(guān)于小鼠肌肉腫瘤模型的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)mTORC3的產(chǎn)生加速了腫瘤的形成，并使腫瘤更具侵襲性。研究人員稱mTORC3的發(fā)現(xiàn)是mTOR研究中的一個“范式轉(zhuǎn)變”，該研究“為抗癌藥物開發(fā)確定了一個新的靶點”。
格羅斯維爾德表示，“這個新的綜合體沒有出現(xiàn)在任何人的雷達(dá)屏幕上，盡管mTOR復(fù)合體在過去的25年有很多類似的研究，但這個新的復(fù)合體從未被發(fā)現(xiàn)。我們已經(jīng)為mTORC3的存在制定了可靠的數(shù)據(jù)，現(xiàn)在，我們正在努力分離和識別這個復(fù)雜的組成部分。
”未來的研究還將通過干擾ETV7來尋找專門抑制mTORC3的藥物。當(dāng)與藥物聯(lián)合使用阻斷mTORC1和mTORC2時，這種療法可以使廣泛的癌癥對羅培酮敏感。
參考文獻(xiàn)：
Franklin C. Harwood , Ramon I. Klein Geltink *, ETV7 is an essential component of a rapamycin-insensitive mTOR complex in cancer
13224517959
