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2018年7月份即將結(jié)束了，7月份Cell期刊又有哪些亮點(diǎn)研究值得學(xué)習(xí)呢？小編對(duì)此進(jìn)行了整理，與各位分享。
1.Cell：重磅！破解人cGAS的三維結(jié)構(gòu)，揭示它為何識(shí)別長片段DNA同時(shí)忽略短片段DNA
doi:10.1016/j.cell.2018.06.026
人體是為生存而建造的。人體中的每一個(gè)細(xì)胞都受到一組免疫蛋白的嚴(yán)密保護(hù)，而且這些免疫蛋白裝備了幾乎*的雷達(dá)來檢測外來的或受損的DNA。
圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.06.010。
人細(xì)胞中的一個(gè)為關(guān)鍵的哨兵是一種被稱作cGAS的“響應(yīng)者”蛋白，它檢測外來的和發(fā)生癌變的DNA的存在，并啟動(dòng)一種信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而觸發(fā)身體防御。
2012年蛋白cGAS的發(fā)現(xiàn)引發(fā)了科學(xué)探究的風(fēng)暴，迄今為止，科學(xué)家們已針對(duì)它發(fā)表了500多份研究出版物，但是人cGAS蛋白的結(jié)構(gòu)和關(guān)鍵特征仍然困擾著科學(xué)家。
如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院和達(dá)納-法伯癌癥研究所的研究人員鑒定出人cGAS蛋白與其他哺乳動(dòng)物中的GAS蛋白之間的結(jié)構(gòu)差異和功能差異，并揭示出它在人體中發(fā)揮*功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這項(xiàng)研究概述了人cGAS蛋白的結(jié)構(gòu)特征，這些結(jié)構(gòu)特征解釋了人cGAS為何和如何識(shí)別某些類型的DNA同時(shí)忽略其他類型的DNA。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年7月12日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Structure of the Human cGAS–DNA Complex Reveals Enhanced Control of Immune Surveillance”。
論文通信作者、哈佛醫(yī)學(xué)院/達(dá)納-法伯癌癥研究所微生物學(xué)與免疫生物學(xué)助理教授Philip Kranzusch說，“人cGAS的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制一直是免疫學(xué)和癌癥生物學(xué)領(lǐng)域中的一個(gè)關(guān)鍵的缺失部分。我們的研究結(jié)果詳細(xì)闡述了人cGAS的分子組成和功能，從而彌補(bǔ)了我們的知識(shí)中的這個(gè)重要的缺口。”
重要的是，這些研究結(jié)果能夠?yàn)樵O(shè)計(jì)適合人cGAS蛋白的*結(jié)構(gòu)特征的小分子藥物提供了信息---這一進(jìn)展有望改進(jìn)當(dāng)前作為抗癌療法正在開發(fā)中的cGAS調(diào)節(jié)藥物。
2.Cell：利用CRISPRi技術(shù)繪制人細(xì)胞中的基因相互作用圖譜
doi:10.1016/j.cell.2018.06.010
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校的研究人員使用一種基于CRISPR的高通量技術(shù)快速地繪制人細(xì)胞中將近500個(gè)基因的功能圖譜，其中的許多基因之前從未被詳細(xì)地研究過。相關(guān)研究結(jié)果于2018年7月19日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Mapping the Genetic Landscape of Human Cells”。
這項(xiàng)研究產(chǎn)生了大量新的遺傳數(shù)據(jù)，包括鑒定出參與細(xì)胞能量產(chǎn)生的新基因，并解釋了為何一些膽固醇藥物可用于治療骨質(zhì)疏松癥而相關(guān)藥物沒有這種效果的長期謎團(tuán)。但是，這些研究人員說，一個(gè)為重要的研究結(jié)果就是這項(xiàng)研究展示了一個(gè)用于繪制人細(xì)胞中基因功能的新框架，而且他們希望這終擴(kuò)展到整個(gè)人類基因組。
在這項(xiàng)新研究中，Horlbeck及其同事門對(duì)之前的實(shí)驗(yàn)中揭示的與細(xì)胞生長和存活相關(guān)的472個(gè)基因進(jìn)行了基因相互作用圖譜分析。為此，他們使用了一種被稱作CRISPR抑制（CRISPR inhibition, CRISPRi）的工具。CRISPRi是CRISPR基因編輯系統(tǒng)的一個(gè)改進(jìn)版本，能夠在不編輯DNA本身的情況下降低基因活性。CRISPRi是Weissman實(shí)驗(yàn)室在2013年開發(fā)出來用于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的，而且2016年，Weissman實(shí)驗(yàn)室利用它破解非編碼RNA分子的功能（Science, doi:10.1126/science.aah7111）。
這些研究人員利用CRISPRi系統(tǒng)性地讓兩種不同白血病細(xì)胞系中的成對(duì)基因---一種細(xì)胞系代表急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）和另一種細(xì)胞系代表慢性髓性白血?。–ML）---滅活，同時(shí)測量對(duì)細(xì)胞生長的影響。由此產(chǎn)生的111628個(gè)*的雙基因相互作用圖譜允許這些研究人員根據(jù)它們彼此之間的關(guān)系將472個(gè)基因分為不同的基因簇，并為這些基因簇分配功能意義，比如特定的生物通路或在細(xì)胞內(nèi)的位置。
3.Cell：脊髓損傷治療取得重大進(jìn)展！利用小分子化合物重新激活脊髓回路
doi:10.1016/j.cell.2018.06.005
大多數(shù)脊髓損傷患者從損傷部位以下都癱瘓掉，即便脊髓并沒有被*切斷，也是如此。為什么脊髓中保持完好的部分不能繼續(xù)發(fā)揮作用？如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自中國南通大學(xué)、美國波士頓兒童醫(yī)院和布萊根婦女醫(yī)院的研究人員對(duì)脊髓中的神經(jīng)回路（即脊髓回路）為何保持抑制狀態(tài)提供了新的認(rèn)識(shí)。他們還證實(shí)當(dāng)全身給藥時(shí)，一種小分子化合物能夠激活癱瘓的小鼠中的這些神經(jīng)回路，從而恢復(fù)它們的行走能力。相關(guān)研究結(jié)果于2018年7月19日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Reactivation of Dormant Relay Pathways in Injured Spinal Cord by KCC2 Manipulations”。論文通信作者為南通大學(xué)的顧曉松（Xiaosong Gu）教授和波士頓兒童醫(yī)院的Zhigang He博士。
許多試圖修復(fù)脊髓損傷的動(dòng)物研究都集中在讓神經(jīng)纖維或軸突再生，或者讓新的軸突從健康的軸突中出芽（sprouting）。雖然He的實(shí)驗(yàn)室和其他人之前已實(shí)現(xiàn)了令人印象深刻的軸突再生和出芽，但是在遭受嚴(yán)重的脊髓損傷后，這對(duì)動(dòng)物運(yùn)動(dòng)功能的影響仍然是不那么清楚的。一些研究已嘗試著使用5-羥色胺類藥物等神經(jīng)調(diào)節(jié)劑來刺激脊髓中的神經(jīng)回路，但是這僅導(dǎo)致短暫的不受控制的肢體運(yùn)動(dòng)。
圖片來自Zhigang He Lab, Boston Children's Hospital。
在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員采取了另一種方法，它受到基于硬膜外電刺激（epidural electrical stimulation）的策略取得成功的啟發(fā)，這種策略也是僅有的一種對(duì)脊髓損傷患者有效的治療方法。在這種治療中，會(huì)將電流施加到脊髓的下部；通過結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練，這能夠讓一些患者恢復(fù)運(yùn)動(dòng)。
這些研究人員選擇了一些已知可改變神經(jīng)元興奮性并且能夠穿過血腦屏障的化合物。他們將每種化合物腹膜內(nèi)注射到每組小鼠（以10只小鼠為一組）中的癱瘓小鼠體內(nèi)。所有小鼠都遭受嚴(yán)重的脊髓損傷，但都有一些神經(jīng)保持完好無損。每組小鼠（再加上一個(gè)接受安慰劑治療的小鼠對(duì)照組）接受治療8至10周。
一種被稱作CLP290的化合物表現(xiàn)出很強(qiáng)的效果，讓癱瘓小鼠在治療四至五周后能夠恢復(fù)行走能力。肌電圖記錄顯示癱瘓小鼠中兩組相關(guān)的后肢肌肉活躍地運(yùn)動(dòng)。在停止治療長達(dá)兩周后，這些小鼠的行走分?jǐn)?shù)仍然高于對(duì)照組。
已知CLP290激活在細(xì)胞膜中發(fā)現(xiàn)的一種被稱作KCC2的蛋白，這種蛋白將氯離子從神經(jīng)元中轉(zhuǎn)運(yùn)出去。這項(xiàng)新的研究表明受損脊髓中的抑制性神經(jīng)元對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)是至關(guān)重要的。在脊髓遭受損傷后，這些神經(jīng)元產(chǎn)生的KCC2顯著減少。因此，這些研究人員發(fā)現(xiàn)它們無法正確地對(duì)來自大腦的信號(hào)作出反應(yīng)。因不能夠處理抑制性信號(hào)，它們僅對(duì)告訴它們持續(xù)放電的激勵(lì)信號(hào)作出反應(yīng)。而且鑒于這些神經(jīng)元的信號(hào)是抑制性的，因此結(jié)果就是在整個(gè)脊髓回路中產(chǎn)生過多的抑制性信號(hào)。實(shí)際上，大腦告訴四肢移動(dòng)的命令不會(huì)被傳遞。
通過使用CLP290或遺傳技術(shù)恢復(fù)KCC2表達(dá)，這些抑制性神經(jīng)元能夠再次接收來自大腦的抑制性信號(hào)，因此它們更少地放電。這些研究人員發(fā)現(xiàn)，這會(huì)使脊髓回路轉(zhuǎn)向激發(fā)，從而使得它對(duì)來自大腦的輸入信號(hào)更加敏感。這就產(chǎn)生了讓因脊髓損傷而失去功能的脊髓回路復(fù)活的效果。
4.兩篇Cell發(fā)現(xiàn)噬菌體抱團(tuán)抑制細(xì)菌CRISPR免疫系統(tǒng)，有助改進(jìn)噬菌體療法
doi:10.1016/j.cell.2018.06.013; doi:10.1016/j.cell.2018.05.058
CRISPR是規(guī)律間隔性成簇短回文重復(fù)序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）的簡稱。它是旨在抵御外來DNA的細(xì)菌免疫系統(tǒng)的一個(gè)重要的組成部分。在細(xì)菌中，CRISPR的作用就像在人體細(xì)胞中的一把剪刀一樣，切割外來的DNA鏈。盡管科學(xué)家們已知道CRISPR在野外大約一半的細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)到，但他們對(duì)CRISPR與入侵的病毒或噬菌體之間的分子戰(zhàn)爭知之甚少。
在2018年7月19日同時(shí)在線發(fā)表在Cell期刊上的兩篇論文中，來自兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的研究人員提供了當(dāng)入侵含有CRISPR的細(xì)菌時(shí)，噬菌體彼此間進(jìn)行合作的證據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)為了壓制CRISPR的破壞，噬菌體通過聯(lián)合起來快速地感染細(xì)菌來加以適應(yīng)，而且有時(shí)一個(gè)噬菌體還會(huì)為此作為引火噬菌體（primer phage）犧牲自我。這兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)---來自美國加州大學(xué)舊金山分校和英格蘭埃克塞特大學(xué)----著重關(guān)注細(xì)菌和噬菌體之間基于CRISPR和抗CRISPR蛋白（anti-CRISPR protein）的免疫關(guān)系。這兩篇論文的標(biāo)題為“Bacteriophage Cooperation Suppresses CRISPR-Cas3 and Cas9 Immunity”和“Anti-CRISPR Phages Cooperate to Overcome CRISPR-Cas Immunity”。
5.Cell：震驚！小小的?？褂?00多種細(xì)胞類型
doi:10.1016/j.cell.2018.05.019
海葵為人們提供一種的模型，不過可能僅有的一點(diǎn)不足之處就是它有刺人的觸須。它是一種易于保存在實(shí)驗(yàn)室中的小型海洋無脊椎動(dòng)物，它的基因組是非常簡單的，而且與人類的基因組存在著類似性。
盡管?？∟ematostella vectensis）看起來簡單，它的管狀身體上有觸須，但是它實(shí)際上是一種高度復(fù)雜的生物。在一項(xiàng)新的研究中，來自法國國家科學(xué)研究中心（CNRS）和巴斯德研究所的研究人員在這種小型海洋無脊椎動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了100多種細(xì)胞類型和令人難以置信的神經(jīng)元多樣性。他們是在構(gòu)建這種動(dòng)物的細(xì)胞圖譜時(shí)揭示出這種令人吃驚的復(fù)雜性。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Cnidarian Cell Type Diversity and Regulation Revealed by Whole-Organism Single-Cell RNA-Seq”。
6.Cell：在湍流環(huán)境下，利用人誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞大規(guī)模產(chǎn)生1000億個(gè)血小板
doi:10.1016/j.cell.2018.06.011
人誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（human induced pluripotent stem cell, hiPSC）提供了一種可持續(xù)地產(chǎn)生足夠數(shù)量的血小板用于輸注的方法。這種方法涉及將從人類供者體內(nèi)獲取的血細(xì)胞或皮膚細(xì)胞在進(jìn)行表觀遺傳學(xué)重編程后進(jìn)入胚胎干細(xì)胞樣狀態(tài)，然后將這些未成熟細(xì)胞轉(zhuǎn)化為在身體不同部位發(fā)現(xiàn)的特化細(xì)胞類型。然而，在此之前利用源自hipsC的巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板的嘗試未能達(dá)到適合臨床制造的規(guī)模。
為了解決這個(gè)問題，日本京都大學(xué)iPS細(xì)胞研究與應(yīng)用中心的Koji Eto及其團(tuán)隊(duì)注意到在培養(yǎng)瓶中旋轉(zhuǎn)時(shí)，源自hiPSC的巨核細(xì)胞產(chǎn)生的血小板數(shù)量要比在培養(yǎng)皿中的靜態(tài)條件下的多。這一觀察結(jié)果提示著來自水平搖動(dòng)的物理應(yīng)力促進(jìn)血小板產(chǎn)生。在這一發(fā)現(xiàn)之后，Eto團(tuán)隊(duì)在一種帶有一個(gè)流動(dòng)腔室和多個(gè)支柱的新型微流體系統(tǒng)中測試了一種基于搖擺袋的生物反應(yīng)器，然而，當(dāng)采用這些裝置時(shí)，每個(gè)源自hipsC的巨核細(xì)胞產(chǎn)生少于20個(gè)的血小板。
圖片來自Misaki Ouchida/Kyoto University。
為了研究產(chǎn)生血小板的理想物理?xiàng)l件，在一項(xiàng)新的研究中，Eto和他的團(tuán)隊(duì)接下來對(duì)小鼠骨髓---產(chǎn)生血液組分的組織---進(jìn)行了實(shí)時(shí)成像研究。這些實(shí)驗(yàn)表明巨核細(xì)胞僅當(dāng)暴露于湍流血流時(shí)才會(huì)產(chǎn)生血小板。為了驗(yàn)證這一想法，模擬結(jié)果表明他們之前測試過的生物反應(yīng)器和微流體系統(tǒng)缺乏足夠的湍流能量。相關(guān)研究結(jié)果于2018年7月12日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Turbulence Activates Platelet Biogenesis to Enable Clinical Scale Ex Vivo Production”。
在對(duì)各種設(shè)備進(jìn)行全面測試后，這些研究人員發(fā)現(xiàn)使用一種被稱作VerMES的生物反應(yīng)器可以大規(guī)模地產(chǎn)生高質(zhì)量的血小板。這種系統(tǒng)由兩個(gè)橢圓形的水平定向的混合葉片組成，這兩個(gè)混合葉片通過在氣缸中上下移動(dòng)產(chǎn)生相對(duì)高水平的湍流。由于這種葉片運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的湍流能量水平和剪切應(yīng)力，由hipsC產(chǎn)生的巨核細(xì)胞產(chǎn)生了1000億個(gè)血小板---足以滿足臨床需求。
在兩種血小板減少癥動(dòng)物模型中開展的輸注實(shí)驗(yàn)表明這些血小板在功能上類似于與人類捐獻(xiàn)的血小板。具體而言，在兔子的耳朵靜脈上產(chǎn)生切口和對(duì)小鼠的尾動(dòng)脈進(jìn)行穿刺后，這兩種類型的血小板都相當(dāng)程度地促進(jìn)血液凝固和降低出血時(shí)間。
7.Cell：新型小分子藥物可部分恢復(fù)遺傳性耳聾小鼠的聽力
doi:10.1016/j.cell.2018.06.004
十年前，美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國家耳聾與其他交流障礙研究所（National Institute on Deafness and Other Communication Disorders, NIDCD）的Thomas B. Friedman博士和Robert J. Morell博士及其團(tuán)隊(duì)分析了一個(gè)被稱作LMG2的大家族的成員的基因組。耳聾是LMG2家族的一個(gè)遺傳上的顯性特征，這意味著一個(gè)孩子僅從父母那里繼承一個(gè)有缺陷的基因拷貝就會(huì)經(jīng)歷進(jìn)行性聽力喪失。他們確定導(dǎo)致耳聾的突變位于4號(hào)染色體上的一個(gè)被稱作DFNA27的區(qū)域，也因此這種耳聾被稱作DFNA27型耳聾。這個(gè)區(qū)域含有十幾個(gè)基因。然而，這種突變的位置一直是未知的。
解釋這種DFNA27型進(jìn)行性耳聾的一個(gè)關(guān)鍵分子線索來自于美國愛荷華大學(xué)的Botond Banfi博士和Yoko Nakano博士隨后對(duì)小鼠RE1沉默轉(zhuǎn)錄因子（RE1 Silencing Transcription Factor, Rest）基因的研究。他們發(fā)現(xiàn)小鼠Rest基因在內(nèi)耳的感覺毛細(xì)胞中通過一種不同尋常的機(jī)制受到調(diào)節(jié)，而且這種調(diào)節(jié)對(duì)小鼠的聽力是至關(guān)重要的。
在一項(xiàng)新的研究中，鑒于小鼠Rest基因的人類版本位于DFNA27區(qū)域，美國國家耳聾與其他交流障礙研究所（NIDCD）和愛荷華大學(xué)的研究人員合作，重新探究了DFNA27型進(jìn)行性耳聾之謎。
大多數(shù)之前的研究都忽視了Rest基因中的第4外顯子，這是因?yàn)檫@個(gè)小的外顯子沒有被編輯到大多數(shù)細(xì)胞的Rest mRNA中。REST蛋白的正常功能是關(guān)閉僅在少數(shù)細(xì)胞類型中有活性的基因。
當(dāng)Banfi團(tuán)隊(duì)剔除小鼠Rest基因的第4外顯子時(shí)，內(nèi)耳毛細(xì)胞死掉了，而且小鼠就耳聾了。很多應(yīng)當(dāng)是有活性的基因在內(nèi)耳毛細(xì)胞當(dāng)中被關(guān)閉了，因而它們就死掉了。Friedman團(tuán)隊(duì)和Banfi團(tuán)隊(duì)通過合作地查明了LMG2家族中的這種導(dǎo)致耳聾的突變所在的位置。他們發(fā)現(xiàn)這種突變位于第4外顯子附近，改變第4外顯子的邊界，從而干擾內(nèi)耳毛細(xì)胞中的Rest失活。相關(guān)研究結(jié)果于2018年6月28日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Defects in the Alternative Splicing-Dependent Regulation of REST Cause Deafness”。
Banfi說，“我們發(fā)現(xiàn)將第4外顯子整合到REST mRNA后，它就在內(nèi)耳的感覺毛細(xì)胞中起著一種開關(guān)的作用。它關(guān)閉REST，并且允許很多基因開啟。其中的一些開啟的基因在這些毛細(xì)胞存活和聽力中起著重要的作用。”
這些研究人員使用Banfi培育出的缺乏REST第4外顯子的小鼠作為DFNA27型進(jìn)行性耳聾的模型。鑒于REST通過一種被稱作組蛋白去乙?；倪^程抑制基因表達(dá)，他們想觀察一下阻斷這一過程是否可能降低聽力喪失。通過使用抑制這一過程的小分子藥物，他們能夠關(guān)閉REST，并且部分地恢復(fù)這些小鼠的聽力。
8.Cell：可視化觀察流感病毒入侵靶細(xì)胞過程
doi:10.1016/j.cell.2018.05.050
幾十年來，流感病毒一直是通過一種相同的機(jī)制入侵細(xì)胞的一大類病毒的研究模型：這些病毒表面上的包膜蛋白必須將它們附著到細(xì)胞膜上，隨后它們與細(xì)胞融合在一起。這種融合讓病毒的內(nèi)含物釋放到細(xì)胞中，因此它就能夠接管細(xì)胞的內(nèi)部功能并進(jìn)行增殖。流感病毒的包膜蛋白HA長期以來一直是研究其他病毒中的融合機(jī)制的模板。
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國塔夫茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院、西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院、德國圖賓根大學(xué)和美因茨大學(xué)的研究人員直接地可視化觀察流感病毒的表面蛋白發(fā)生的實(shí)時(shí)結(jié)構(gòu)變化，這些變化可能有助這種病毒與靶細(xì)胞融合，入侵它們的內(nèi)部并劫持它們的功能。他們發(fā)現(xiàn)位于流感病毒表面上的單個(gè)血凝素（hemagglutinin, HA）分子解折疊并向靶細(xì)胞延伸，隨后重新折疊，這個(gè)過程每秒會(huì)發(fā)生5至10次。這一發(fā)現(xiàn)表明流感病毒要比之前認(rèn)為的發(fā)生更大的動(dòng)態(tài)變化，這可能有助于開發(fā)更加有效的疫苗和更好地理解埃博拉病毒、HIV和非典型肺炎冠狀病毒（SARS-CoV）等其他的病毒。相關(guān)研究結(jié)果于2018年6月28日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Direct Visualization of the Conformational Dynamics of Single Influenza Hemagglutinin Trimers”。論文通信作者為塔夫茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院的James Munro博士和Dibyendu Kumar Das博士。
9.Cell：可視化觀察視覺信息從視網(wǎng)膜到大腦中的單向傳播
doi:10.1016/j.cell.2018.04.041
據(jù)估計(jì)，大多數(shù)人的大腦有860億個(gè)神經(jīng)元，它們終能夠與任何其他的一個(gè)神經(jīng)元進(jìn)行雙向交談。在一項(xiàng)新的研究中，為了更好地了解這個(gè)迷宮般的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)元如何整合信息，即多個(gè)神經(jīng)元如何發(fā)送和整合它們的信息到靶神經(jīng)元中，來自美國貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心和波士頓兒童醫(yī)院的研究人員著重關(guān)注一個(gè)罕見的情形，即信息僅沿著一個(gè)方向傳播，即從視網(wǎng)膜到大腦傳播。
這些研究人員開發(fā)出一種追蹤當(dāng)視網(wǎng)膜神經(jīng)元的遠(yuǎn)末端---被稱作終末扣（terminal bouton）---運(yùn)送視覺信息到丘腦中時(shí)這些終末扣的活性的方法，其中丘腦是一個(gè)參與圖像處理的大腦區(qū)域。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年5月31日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“A Fine-Scale Functional Logic to Convergence from Retina to Thalamus”。論文通信作者為貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的Mark Andermann博士和波士頓兒童醫(yī)院的Chinfei Chen博士。
當(dāng)它們將不連續(xù)的視覺信息傳遞到大腦時(shí)，不同類型的視網(wǎng)膜神經(jīng)元對(duì)視覺內(nèi)容的不同特征（比如物體的運(yùn)動(dòng)方向、亮度或大?。┳鞒龇磻?yīng)。人們普遍認(rèn)為這些信息在丘腦中仍然是分開的。然而，這些研究人員發(fā)現(xiàn)來自不同類型視網(wǎng)膜神經(jīng)元的終末扣經(jīng)常被組裝到局部簇中，而且局部簇中的終末扣通常與一個(gè)共同的靶神經(jīng)元進(jìn)行接觸，這就導(dǎo)致不同的信息混合在一起。然而，這種混合并不是隨機(jī)的---局部簇中的終末扣往往對(duì)一個(gè)或多個(gè)視覺特征具有相同的敏感性。
10.Cell:新系統(tǒng)可用于鑒定更多潛在酶類藥物靶點(diǎn)
doi:10.1016/j.cell.2018.06.030
根據(jù)近的一項(xiàng)研究成果，一種新的藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)能夠幫助科學(xué)家們特異性地靶向一類特殊的酶類家族蛋白—“磷酸酶”。此前該類蛋白還沒有合適的靶向藥物。
來自MRC的科學(xué)家們證明這種新的系統(tǒng)能夠鑒定得到一類磷酸酶靶向藥物，從而降低亨廷頓癥相關(guān)蛋白在小鼠腦部的累積。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在近一期的《Cell》雜志上，該發(fā)現(xiàn)使得研究者們能夠篩選靶向磷酸酶的藥物分子。磷酸酶是一類特殊的酶，它參與調(diào)節(jié)信號(hào)通路的開啟與關(guān)閉。
在這項(xiàng)研究中，作者將合成的磷酸酶鑲嵌在微芯片上，因此能夠快速進(jìn)行篩選。在細(xì)胞水平鑒定其安全性后，將在小鼠水平進(jìn)行研究。之后，研究者們利用該系統(tǒng)找到了一種靶向亨廷頓癥的分子。包括亨廷頓癥在內(nèi)的許多神經(jīng)退行性疾病，都存在錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在大腦中累積的現(xiàn)象。研究者們希望通過抑制磷酸酶的活性能夠降低細(xì)胞產(chǎn)生這種錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的程度。
在這項(xiàng)研究中，作者靶向的磷酸酶叫做PPP1R15B，而利用這種新型的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)發(fā)現(xiàn)的靶向性分子叫做Raphin1，能夠特異性的識(shí)別上述磷酸酶。（生物谷 ）
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