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每年約有70萬例左右的新發(fā)肝癌病人，其中35萬例以上在中國。中國是肝病大國，同時(shí)也是肝癌大國。一直以來，人類和肝病的斗爭不曾停歇。
“得了肝癌不可怕，怕的是其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，要抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，需要對其表達(dá)的標(biāo)志蛋白分子進(jìn)行監(jiān)測和預(yù)警。如果執(zhí)行肝臟基本代謝及解毒功能的蛋白質(zhì)表達(dá)量降低，而與腫瘤侵襲遷移相關(guān)蛋白質(zhì)分子群的表達(dá)量增高，預(yù)示著患者預(yù)后較差，是術(shù)后的重點(diǎn)監(jiān)測對象。”軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院研究員姜穎說，在完成計(jì)劃“兩譜、兩圖、三庫”的科學(xué)目標(biāo)后， 研究團(tuán)隊(duì)正在做的是對肝癌等疾病進(jìn)行蛋白質(zhì)組分子分型和個(gè)性化臨床診療及干預(yù)方案的制定。
而姜穎所說的“計(jì)劃”，是始于2004年由我國主導(dǎo)的，美、英、法等17個(gè)國家科學(xué)家團(tuán)隊(duì)參與的“人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃”。上述研究成果，近日將以論文形式刊發(fā)于期刊。
在10月27—29日召開的2018世界生命科學(xué)大會上，人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃亮相中國生命科學(xué)領(lǐng)域重大成果展示區(qū)。計(jì)劃目前進(jìn)展如何？我國又為何能牽頭實(shí)施這一生命科學(xué)領(lǐng)域的大科學(xué)計(jì)劃？科技日報(bào)記者就此展開采訪。
解密基因組，繞不開蛋白質(zhì)組
說到蛋白質(zhì)組計(jì)劃，就不得不提到人類基因組。2003年，隨著人類基因組計(jì)劃的完成，人類基因的注釋與確認(rèn)成為生命科學(xué)面臨的重要任務(wù)之一。
“基因組和蛋白質(zhì)組的關(guān)系，好比詞典與文章、元素表與化工廠的關(guān)系。”時(shí)任人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃執(zhí)委、中科院院士賀福初說，蛋白質(zhì)是生命活動的主要執(zhí)行者，想要解密基因組，必須先系統(tǒng)認(rèn)識蛋白質(zhì)組。
2002年，師從遺傳學(xué)家談家楨的賀福初院士提出人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃，并提出建立蛋白質(zhì)組“兩譜、兩圖、三庫”的科學(xué)目標(biāo)，得到了同行的廣泛響應(yīng)。
“我國牽頭的人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃，作為人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃的*計(jì)劃之一被優(yōu)先啟動，美國牽頭的是人類血漿蛋白質(zhì)組計(jì)劃。”姜穎自2003年博士畢業(yè)后就投身人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃，如今已是團(tuán)隊(duì)核心人物。她說，人類基因組計(jì)劃是以染色體進(jìn)行分工，人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃則以人體的組織器官進(jìn)行劃分。
之所以我國科學(xué)家將人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃目標(biāo)聚焦于肝臟，是因?yàn)橹袊?.5億以上的肝炎病毒攜帶者，每年死于病毒性肝炎及與病毒性肝炎相關(guān)的肝纖維化、肝硬化和肝癌的人數(shù)占世界總數(shù)半數(shù)以上，每年醫(yī)療費(fèi)用逾千億元（占國民生產(chǎn)總值的1％以上），控制肝病的發(fā)生發(fā)展和提高肝病患者的生活質(zhì)量迫在眉睫。
該計(jì)劃通過對肝臟蛋白質(zhì)全景式、高通量和規(guī)模化的研究，解析肝臟蛋白質(zhì)在生理、病理過程中的功能意義，發(fā)現(xiàn)一批肝臟疾病的新型診斷標(biāo)志物、藥物作用靶標(biāo)和創(chuàng)新藥物，為全面提高疾病預(yù)防診治水平、降低醫(yī)療費(fèi)用提供有效手段。
從1%跨越到30%，從參與走向
作為開發(fā)疾病預(yù)防診治藥物和技術(shù)的直接靶體庫，人類蛋白質(zhì)組已成生物科技研發(fā)的戰(zhàn)略制高點(diǎn)。國家自然基金委、科技部“863”“973”計(jì)劃以及《國家中長期科技規(guī)劃綱要》中，都對蛋白質(zhì)組學(xué)研究予以持續(xù)支持。
值得關(guān)注的是，在人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃中，中國承擔(dān)其中30%的工作量。而此前，中國參與由美國領(lǐng)導(dǎo)的人類基因組計(jì)劃，僅承擔(dān)其中1%的工作任務(wù)。
從1%到30%的跨越，意味著中國在大科學(xué)計(jì)劃中從參與走向了，背后是中國蛋白質(zhì)組學(xué)的厚積薄發(fā)。賀福初表示，在國家大力支持下，中國蛋白質(zhì)組學(xué)很快建立起比較完善和先進(jìn)的技術(shù)體系，涌現(xiàn)出一批的蛋白質(zhì)組學(xué)科技人才，產(chǎn)出一批具有重大影響的科技成果，較早地在上發(fā)出了自己的聲音，有了更加重要和突出的話語權(quán)，學(xué)術(shù)影響和地位不斷提升。
“賀福初院士敏銳意識到蛋白質(zhì)組成為戰(zhàn)略資源競爭點(diǎn)，如果不從源頭進(jìn)行創(chuàng)新占領(lǐng)制高點(diǎn)，別人也不會跟著你的科學(xué)目標(biāo)和技術(shù)策略走。”姜穎告訴記者，人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃的實(shí)施過程中，賀福初院士一再強(qiáng)調(diào)要做“頂天立地”的科學(xué)，科學(xué)價(jià)值和社會效益的原始創(chuàng)新，是中國能夠世界科技發(fā)展的重要因素之一。
就在2010年，人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃“兩譜、兩圖、三庫”的科學(xué)目標(biāo)初步實(shí)現(xiàn)。我國科學(xué)家歷時(shí)5年多的艱辛探索，完成了人類肝臟蛋白質(zhì)組表達(dá)譜和修飾譜，繪制了蛋白質(zhì)相互作用連鎖圖和定位圖。“三庫”則是建立符合標(biāo)準(zhǔn)的肝臟標(biāo)本庫、發(fā)展規(guī)?；贵w制備技術(shù)并建立肝臟蛋白質(zhì)抗體庫和建立完整的肝臟蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)庫。
數(shù)據(jù)資源共享，驅(qū)動醫(yī)療發(fā)展
“隨著人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃的開展，我們的研究成果大多以論文、專著形式發(fā)表，計(jì)劃中所構(gòu)建的數(shù)據(jù)資源全部開放、資源共享。”談及計(jì)劃的目前進(jìn)展，姜穎以“兩譜、兩圖”為例表示，2010—2015年間，研究人員將解析肝臟蛋白質(zhì)組的分辨率加深、覆蓋率擴(kuò)大，可以鑒定更多以前“抓不到”的蛋白。“以前僅能鑒定六千多個(gè)蛋白質(zhì)，現(xiàn)在我們可以鑒定到肝臟中一萬多種蛋白質(zhì)。而2015年以后，隨著蛋白質(zhì)組鑒定技術(shù)的通量化和微量化，我們有能力開展大規(guī)模、微量臨床樣本的蛋白質(zhì)組鑒定了，與醫(yī)療的聯(lián)系也越發(fā)緊密。”
姜穎親歷了中國蛋白質(zhì)組計(jì)劃從無到有、從跟著人家干到牽頭的全過程。讓她自豪的是，中國蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展可以應(yīng)用于我國重大疾病個(gè)性化治療方案的制定，這是作為基礎(chǔ)研究科研人員為欣慰的。
“對126例肝癌及配對癌旁組織樣本的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)產(chǎn)出后，我們發(fā)現(xiàn)，目前臨床上認(rèn)為的早期肝癌患者，其蛋白質(zhì)組構(gòu)成有很大不同，可以據(jù)此分成三種不同的蛋白質(zhì)組亞型，而不同亞型的患者，術(shù)后應(yīng)該對應(yīng)不同的治療方案。”姜穎說，科研人員監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，早期肝癌病人在進(jìn)行手術(shù)切除后，約30%的患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)系數(shù)非常大，蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)會為病人提供相應(yīng)的候選靶向治療方案。
十多年間，人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃交出了一份傲人的成績單：成功構(gòu)建肝臟蛋白質(zhì)組的表達(dá)譜、修飾譜、連鎖圖及其綜合數(shù)據(jù)庫；實(shí)現(xiàn)人類組織/器官轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的全面對接；發(fā)現(xiàn)一批針對肝臟疾病、惡性腫瘤等重大疾病的生物標(biāo)志物、潛在藥靶和蛋白質(zhì)藥物……
2014年，經(jīng)過多年論證的中國人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃在京啟動，將分三個(gè)階段展開。階段，全面揭示肝癌、肺癌、白血病、腎病等疾病所涉及的主要組織器官的蛋白質(zhì)組，了解疾病發(fā)生過程中蛋白質(zhì)組的主要異常改變，進(jìn)而研制診斷試劑、篩選藥物，力爭2018年底完成；第二階段，爭取覆蓋中國人的其他常見疾病，提升中國人群疾病的防治水平；第三階段，實(shí)現(xiàn)人類更多疾病的覆蓋。
“沒有人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃這一大科學(xué)計(jì)劃的開展，就沒有現(xiàn)在蛋白質(zhì)組學(xué)的蓬勃發(fā)展和后續(xù)人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃的實(shí)施，也就沒有我國在該領(lǐng)域的影響力和主導(dǎo)地位。”賀福初表示，十多年間科研團(tuán)隊(duì)積累的技術(shù)、經(jīng)驗(yàn)、人才等，都是如今開展人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃的寶貴財(cái)富。(生物谷）
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